약학은 조제(調製)약물(pharmaceutical preparations)의 특성, 작용성, 조합 및 전달 과정 등 그 자체에 관련된 과학이다. 반면에 제약 산업은 주로 조제약의 개발과 생산에 관계된다. 조제약은 약학적으로 활성인 물질이나 약물이 경구(oral)나 직장(直腸, rectal), 피부(皮膚, cutaneous), 피하(皮下, subcutaneous)등의 적용 방법에 대한 생리학적 고려와 약물의 물리 화학적 특질이 알맞도록 신체에 공급되는 수단을 제공한다.

조제약은 실제 약물이나 소위 비활성 성분(fillers, additives)과 함께 활성 성분으로 구성된다. 이 때 각각의 성분은 적당한 비율로 존재해야 한다. 활성성분이나 약물은 신체에 공급되는 물질이며, 치료, 예방(prophylaxe), 질병의 완화를 목적으로 제공된다. 조제약은 그 적용 수단(oral, rectal, dermal, sub-cutaneous 등)이나 이들의 본초 약물 형태(solid, liquid, semi-liquid 등)에 따라 여러 가지 다양한 group으로 구분될 수 있다. 이러한 제품은 인간을 치료하는데 사용되기 때문에 적용된 품질 표준이 매우 높다. 물론 윤리적인 문제가 고려되어야 할 것이다.

품질 표준은 1)무효성 2)적용 시간 당 활성도와 예기치 않은 효과(toxicological aspects)의 부재에 대한 입증, GMP 요구사항에 대한 증거 3)고품질 원료 사용 4)예상된 수명 기간 동안 품질 보증을 포함하고 있다. 품질에 대한 이러한 요구를 확증하기 위해서는 적절한 분석 방법이 필요하게 된 것이다. 분석 결과의 평가는 기기와 관련된 calibration adjustment에 의해 증명되어야 하며 분석 방법을 validation함으로써 증명되어야 한다.

열분석법은 개별적으로나 다른 기기, 다른 분석 기술(Spectroscopy, Chromatography)과 함께 사용되어야 한다. 즉, 약물의 효능은 중간 생성물(intermediates)에서 제품(formulations)까지의 처리 공정과 저장 기간 동안 잘 유지 되어야 한다. 따라서 약물에 대한 특정 성질을 측정하고 특성화 할 수 있는 분석법이 필요하게 된 것이다[1]. 통상 제품에는 하나 이상의 활성 물질(유기 화합물)뿐만 아니라 보조제(cellulose, gypsum, starch)가 포함되어 있다. 따라서 위에 언급한 측정에 더불어 그들 상호간 내(약)성의 검출(compatibility)이 필요하게 된다. 더구나 약물의 처리 공정과 저장 조건의 영향, packaging 재료의 영향에 아울러 관심을 불러 일으킬 수 있다.

일반적으로 compatibility test는 새로이 합성된 성분의 최초 측정값을 두 번째 측정값과 비교하는데 바탕으로 한다. 두 번째 측정은 처음 이후 즉각 수행하거나, 증가된 온도나 습도에서 인위적으로 aging한 후 수행 될 수 있다.

Reference
Thermal Analysis Terms, Methods, Applications by Georg Widmann & Rudolf Riesen

제약산업에서의 열분석 응용

 Polymorphism과 pseudopolymorphism의 검사는 열분석 응용 중 중요한 분야이다. 대부분의 약물은 가용성과 생체 이용율bio-availability에 매우 중요한 영향을 줄 수 있는 몇 가지 결정형태로 존재한다. 다른 응용 분야로써 어떤 물질의 순도 검사와 안정성, 동정, 특성화, 용해도, 비활성 성분과 활성 성분 간의 가능한 상호작용의 검사, phase diagram의 결정, 비결정성 물질의 유리전이 온도 측정 등이다.

제약 산업에서 열분석에 의해 측정되는 대부분의 중요한 효과나 특성은 다음에서 간단히 논의할 수 있다.

▣ Polymorphism
Polymorphism은 여러 가지 결정 형태로 존재하는 물질의 특성을 나타낸다. 화학적 조성은 동일하지만, 물리적으로 다른 특성으로 인해 용융점melting point과 용융 열heat of fusion, 용해 거동, 생체 이용율과 같은 결과를 낼 수 있다. 이러한 상이함은 물질 의존성과 관련 되며 더욱 커질 수 있다. 예를 들어 어떤 고분자는 비활성이며 심지어 독성을 나타낼 수 있는 반면 어떤 고분자는 더욱 용이하게 흡수될 수 있다. 따라서 이는 다양한 변형체modifications의 연구와 검사, 생산과 저장 조건을 최적화하는데 전이 거동(stable과 metastable)에 대한 정보 얻는데 매우 중요하다.

DSC를 이용한 polymorphism의 측정에서, 측정 파라미터는 다양한 변형체의 전이 거동에 영향을 줄 수 있기 때문에 이들 파라미터는 특히 중요하다. 알려지지 않은 결과에 대해서는 처음 검사 후 다른 heating rate와 cooling rate로 실험할 것을 권하고 있다.

▣ Pseudopolymorphism
이 표현은 주로 약물이나 첨가제의 수화물hydrate과 용매화합물solvates을 기술하는데 사용된다. 이들 화합물은 전처리 시 물질이 결정화되어 결정 격자crystal lattice내에서 물 분자나 용매를 결합할 때 생성된다. 이러한 방법으로 결합된 물 분자와 용매는 결정(예, 수분: desolvation하는데 고온이 필요)의 표면에만 흡수되는 분자와는 다르게 된다. 가장 이상적인 검사 방법은 DSC와 TGA를 동시에 사용했을 때 이다.

▣ Phase diagrams
조합제pharmaceutical preparations 개발에 중요한 의문이 있다. 각각의 성분들은 혼합이 용이한가, 혼화성에 차이는 있는가, 녹기 쉬운 물질eutectic이 형성되는가 등. 이들 질문은 phase diagram으로 해답을 줄 수 있다. Phase diagram은 용융 온도와 복수 성분에 대한 조성간 관계를 나타낸다. 이러한 phase diagram을 생성하기 위해서는 다른 조성을 갖는 구성 요소들의 혼합물을 DSC로 측정해 측정된 data를 평가evaluation(용융점, 용융 범위)한다.

▣ Stability
안정성과 안정한 조합제에 대한 방법은 변함없이 중요한 과제이다. 결국 이는 어떤 제품이 얼마나 오래 지속되는지 알아 내 저장과 유통 중에 필요한 사항들을 고려하는 일이 중요하다. 안정성은 long-term test로 결정될 수 있거나 kinetic 측정으로써도 가능하다.

Long-term test의 경우에 다른 조건, 다른 기간으로 저장된 샘플은 일반적인 주기로 분석된다. 제품 상태 변화는 측정 결과의 변화로써 쉽게 알아낼 수 있다. 더욱이 분해 반응이 다른 동적 조건(heating rate) 하에서 샘플을 측정함으로써 동역학적으로 측정할 수 있는 빠른 방법도 있다. 다른 evaluation model은 동역학적 파라미터를 결정하는데 적용할 수 있다. 이들 결과는 분해 거동을 예측할 수 있게 한다. 그러나 이들은 단지 trend analysis의 형태를 해석하는데 만 쓰인다.

▣ Interactions
여기서 interaction이라는 용어는 조합제 중 둘 이상의 성분간 상호작용을 의미한다. 이들 상호작용은 필요에 의해서 일수 있고 그렇지 않을 수도 있다. 필요한 상호작용은 활성 성분의 용해도를 증가시키기 위해 고의적으로 나타난다. Incompatibility로 알려진 요구하지 않은 상호작용은 하나 이상의 성분을 변화시켜 활성도의 손실이나 심지어 조합제의 완전한 비활성화를 가져오는 작용이다. 심지어 독성 분해 산물은 가장 나쁜 결과를 초래할 수 있다.

조합제는 DSC나 TGA로써 각각의 성분과 혼합물에 대한 결과를 비교하는데 용이하다. 만일 혼합물이 개개의 성분에 분명하지 않은 열적 효과를 나타낸다면 이는 상호작용의 증거이다. 그러나 결과는 매우 조심스럽게 해석되어야 한다. 예를 들어 공융 화합물 계통eutectic system은 incompatibility에 의해 발생되지 않는 열적 변화를 보인다. 더욱이 최초의 가열 단계(물의 증발 등)에서 물질이 변하는 위험이 따를 수 있다. 따라서 낮은 온도에서 열적 거동을 예상한 데이터 해석은 불가능하다.

▣ Purity determination
어떤 물질의 용융 거동은 주로 불순물에 의한 영향이 크다. 대부분 유기 물질인 공융화합물eutectic systems은 불순물의 농도가 증가함에 따라 용융점melting point이 낮아지고 용융범위가 넓어진다.

그 물질과 불순물이 용융이나 상전이phase diagram로 알려진 binary system을 형성한다면, 그 불순물의 농도는 용융점을 측정함으로써 결정된다.

▣ Packaging materials

▣ Process optimization

▣ Calibration, systematic effects

Source:
Collected Application 51725006, PHARMACEUTICALS Thermal Analysis